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L’ORIGINE DE PALUMED : LE PALUDISME

L’équipe de recherche dirigée par Bernard MEUNIER (jusqu’en février 2006) au Laboratoire de Chimie de Coordination du CNRS à Toulouse est à l’origine du projet PALUMED. Cette équipe, spécialisée dans l’étude des mécanismes d’oxydation en chimie ou en biochimie.

Dès 1996, Bernard MEUNIER et Anne ROBERT se sont intéressés au mécanisme d’action de l’artémisinine (médicament antipaludique extrait des feuilles d’Artemisia annua) et de ses dérivés. Ces molécules présentent une fonction endoperoxyde susceptible de réagir avec l’hème libérée lors le digestion de l’hémoglobine par le parasite dans l’érythrocyte infecté. L’équipe a pu démontrer que les dérivés de l’artémisinine sont réduits facilement lors de l’interaction de la fonction peroxydique avec le fer(II) de l’hème conduisant à un radical alcoxyle. La fragmentation de ce radical conduit à un second radical, de type alkyle, qui est capable d’alkyler l’hème . Ces travaux ont fait l’objet de plusieurs publications dont The Journal of the American Chemical Society en 1997 et Proceedings of the National Academy of Sciences of USA en 2005.

La compréhension du mécanisme d’action des dérivés de l’artémisinine a conduit à mettre en place un programme de recherche sur la synthèse et l’évaluation des propriétés antipaludiques de nouvelles molécules hybrides à activité duale : les TRIOXAQUINES.

LES TRIOXAQUINES

Ces molécules hybrides ont pour cible unique l’hème libéré lors de la digestion de l’hémoglobine par le parasite dans le globule rouge infecté. Elles associent deux motifs actifs : un trioxane choisi de façon à être un alkylant potentiel de l’hème et/ou des protéines parasitaires de Plasmodium, et une amino-quinoléine susceptible d’être accumulée dans le parasite.

De telles molécules bimodales associant la faculté de pénétration dans les érythrocytes infectés du fragment 4-aminoquinoléine, avec les propriétés alkylantes du résidu trioxane, sont létales pour le parasite. Elles peuvent ainsi être pharmacologiquement actives tant sur les souches chloroquino-sensibles que sur les souches résistantes.

Un lien covalent permet d’obtenir un effet synergique entre les deux fragments actifs de ces molécules hybrides. De plus, il permet de synchroniser la biodisponibilité des résidus actifs en évitant les problèmes dus aux pharmacocinétiques différentes que l’on rencontre lors des simples associations de médicaments.

Cette stratégie du "fusil à deux coups" doit permettre d’éviter l’apparition de souches résistantes. C’est de la polychimiothérapie avec une seule molécule. Ce concept nouveau n’a jamais été développé dans le domaine du traitement du paludisme (voir B. MEUNIER, Acc. Chem. Res., 2008).

DIVERSITE MOLECULAIRE DE CES MOLECULES HYBRIDES

La synthèse convergente et facilement modulable des trioxaquines est effectuée en plusieurs étapes :

- préparation d’une chloroquinoléine fonctionnalisée par une amine primaire (1) ; - préparation d’un trioxane fonctionnalisé par une cétone (2) ; - obtention de la trioxaquine (3) par couplage de l’amine primaire 1 avec la cétone 2 .

Cette stratégie permet d’associer n motifs d’un côté du bras de jonction à m autres entités de l’autre côté. Ceci conduit à n x m molécules différentes pour lesquelles il est ensuite possible de décliner les variations habituelles de substituants. Il est également possible de faire varier le bras de jonction.

DES RESULTATS PROMETTEURS

La synthèse de ces trioxaquines et les premiers résultats biologiques obtenus sur des souches chloroquino-résistantes de P. falciparum ont fait l’objet d’une demande de brevet français déposée par le CNRS en avril 2000 (inventeurs : Odile Dechy-Cabaret, Françoise Benoit-Vical, Anne Robert et Bernard Meunier). De nombreuses molécules ont, à ce jour, été préparées et ont été évaluées in vitro et in vivo.

Tous les échantillons de trioxaquines sont plus actifs que la chloroquine, que ce soit sur les souches sensibles ou résistantes.

L’efficacité élevée de DU-1107, DU-1101 et DU-1102 sur les souches sensibles et résistantes, largement supérieure à l’activité de chacun des deux fragments quinoléine-amine 1 (n = 2) et trioxane-cétone 2, indique un effet synergique entre les fragments trioxane et chloroquinoléine de ces molécules duales.

Des trioxaquines de deuxième génération ont également de très fortes activités sur des souches de parasites chloroquino-résistants (O. Dechy-Cabaret et al., ChemBiochem, 2004).

Des trioxaquines de troisième génération (achirales) ont été synthétisées. Ces molécules sont curatives par voie orale chez la souris à 20-25 mg/ kg en 4 doses. (Demandes de brevet Palumed, Sanofi-Aventis, CNRS, novembre 2003 et juin 2006).

Plus de 100 trioxaquines ont été préparées et évaluées in vitro entre 2003 et 2006. 77 trioxaquines ont été évaluées chez la souris. 6 trioxaquines ont fait l’objet d’une sélection multi-paramétrique pour conduire au choix d’un candidat médicament.

La trioxaquine PA1103 (SAR116242) a été en développement pré-clinique dans le cadre d’une collaboration avec Sanofi-Aventis qui a été stoppée en 2010, suite à la restructuration de ce groupe pharmaceutique.